臺兒莊大戰後，主席發表了《論持久戰》的著作，白崇禧從周恩來那裡得到這篇著作的原文，看後深表贊同。當下，將此文的基本精神摘成兩句話：“積小勝爲大勝，以空間換時間。”拿去給蔣介石看，蔣氏也十分讚賞。即以此兩語由軍事委員會令發全軍，作爲抗日戰爭的最高戰略方針。
在臺兒莊大戰期間，國民黨在武昌召集了臨時代表大會。四月一日，大會推蔣介石爲國民黨總裁，並決議設立三民主義青年團。白崇禧從徐州回到武漢後，蔣介石把成立三民主義青年團的要旨告訴了白崇禧，並要他薦人蔘加籌備。白氏即介紹他的機要秘書程思遠及第五戰區政治部主任韋永成聽候任用。蔣介石召見後內定程思遠爲中央團部組織處副處長，去年八月隨白崇禧入京的黃季陸則內定爲宣傳處處長。白崇禧爲此對程思遠說：“爲了團結抗戰，廣西與中央的關係，應力求從混合達到化合。”
但沒有多久，蔣、桂之間仍露裂縫。七月六日，李宗仁從商城回到武昌，住進東湖療養院去了。他早年當連長時，被敵人槍彈擊中左頰，碎牙嵌入牙牀，現因在前方長期指揮作戰，勞累過度，舊疾復發，需要割治。恰巧黃紹竑於六月接蔣電雲：“浙省府聲名狼狽，希切實注意。”黃氏接電即來武昌面見蔣介石，要求辭職。蔣氏說：“沒有什麼，只有所聞。特以告之。”事實上經黃紹竑瞭解，蔣介石去電是有原因的，因爲黃紹竑與新四軍太接近了，蔣介石特給他以警告。黃紹竑不滿蔣氏此種態度，也住進東湖療養院去了。那時李濟深也住在那裡，白崇禧有時來聊天。這幾個廣西佬住在一起，引人注意，外面傳播着這樣謠言：李宗仁住院是害了政治病。
七月十五日，蔣介石召見白崇禧，以第五戰區在保衛大武漢戰役中負責長江北岸的軍事，不能一時沒有主帥。着白崇禧以副總參謀長代理李宗仁的司令長官職務，趕回前線指揮。白崇禧從抗戰大局着想，慨然答應。
七月十七日，白崇禧在商城城北嶽家祠設指揮所。十八日，作了下列的軍事部署：
令第二十六集團軍徐源泉佔領合肥以西地區阻敵西進，危急時向霍山轉進，緊靠廖磊集團。
令第一集團軍廖磊固守大別山東側各隘口，並與徐源泉保持聯繫，必要時收容徐源泉集團。
令第二集團軍孫連仲由鄂東宋埠向豫南的商城轉進。
令李品仙、于學忠、張自忠各以一部在大別山南麓備戰，主力就原地從速整訓。
時長江南岸軍事歸第九戰區司令長官陳誠指揮。白崇禧爲便於與第九戰區聯絡起見，將指揮所從商城搬到宋埠。此時，接李品仙、廖磊先後電告，前方敵情如次：
九江、湖口於七月二十三日至二十五日先後失守，敵企圖由長江南北兩岸夾攻武漢。
合肥於七月二十七日失守，徐源泉部退守納城、霍山地區。
八月七日，白崇禧在浠水召開軍事會議，決定：以李品仙指揮右翼軍，孫連仲指揮左翼軍，廖磊指揮中央集團。
李品仙的右翼軍團以大別山南麓爲根據地，對長江北岸挺進的敵人逐次側擊，預期消滅他們於港灣複雜地區。
孫連仲的左翼軍團在長嶺關以東淮河上游的流域誘敵西進，並集結兵力於葉家集、河口鎮以東地區擊破敵人。
廖磊的中央集團固守大別山東麓各要口阻敵竄入，並於大別山的遊擊根據地屯糧屯彈，組織民衆，建築工事，以期長期抵抗敵人。
八月十六日，白崇禧以“作戰命令”下達上述決定給各軍團。
八月十八日，敵海軍掩護波多旅團在長江北岸小池口登陸，協助敵第六師團攻佔黃梅。右翼兵團退守廣濟，九月五日起，敵猛攻廣濟正面。九月六日，白崇禧令廖磊、張義純兩軍向黃梅側擊敵的後方。佔領大河鎮、雙城驛，不料守廣濟的何知重軍不待命令竟於是晚撤退，敵遂佔領廣濟。
在左翼方面，白崇禧看到敵陷黃梅後，楊柳、獨山相繼不守，於是急令宋希濂軍急行到葉家集佈防，宋部以大別山的富金山爲據點與敵激戰，殺敵五六千，斃其聯隊人兩千，敵攻勢爲之頓挫。此時，張義純軍切斷了廣濟以東的公路，敵的主力向東南山地撤退。但廣濟尚有頑敵。
白崇禧以爲左翼兵團應乘敵受到挫折的關鍵時刻，積極部署反攻，具體時間由孫連仲總司令裁定。九月十日，右翼蕭之楚（1896—1958，參加過北伐戰爭和進攻紅軍諸役。1930—1948年曆任國民黨第26軍軍長，第七綏靖區副司令官等職。抗戰期間功勳卓著。後退居臺灣。）、韋雲淞兩軍解決了廣濟的殘敵，逐次向東掃蕩，孫連仲正想乘勢準備反攻，不幸富春山失守，宋希濂軍退到商城、潢川。白崇禧急電話宋希濂，應與張自忠部構成犄角之勢，防堵敵人。右翼敵人乘時反攻，遂使廣濟得而復失。
九月十五日，軍委會命令把原來由南岸第九戰區指揮的田家鎮要塞防務，交給第五戰區接管。白崇禧對此頓興牴觸情緒。他以爲陣前易將和中途變更部署，同樣是匆忙上馬，給指揮帶來許多困難，這是統帥部沒有成熟的具體表現，軍令部應對此負責（當時軍令部作戰廳廳長是劉斐）。
白崇禧接管田家鎮要塞防務時，武穴已經失守，我守軍轉移廣濟以西的界嶺南北第二線陣地及田家鎮要塞，白崇禧以張義純、蕭之楚、何知重等軍向敵側背進攻，策應田家鎮要塞守軍作戰，成夾擊殲敵之勢。激戰至九月下旬，敵死傷甚衆。九月二十八日，由武穴西進之敵，在敵機七十餘架大炮百餘門狂轟猛炸配合下進攻田家鎮，我要塞陣地幾乎全毀。守軍傷亡殆盡。是日晚，田家鎮要塞陷落。但此役先後斃敵六七千人。十月初，敵艦駛入田家鎮以西，在蘄春、黃岡等處登陸，策應由廣濟西進。十月十五日，日軍進至黃陂，直逼漢口側背。
自九月十一日我守軍放棄富金山陣地後，敵分兵兩路進犯：一路由第十三師團及第十師團瀕谷支隊於九月十八日攻潢川，張自忠第五十九軍、孫連仲第二集團軍及宋希濂部與敵奮戰，延至十九日，潢川失陷，敵越羅山西進。白崇禧復以胡宗南的第十七軍團在信陽以東予敵迎頭痛擊，敵派第三師團前來增援。胡宗南部以傷亡過重於十月十二日放棄信陽，退守桐柏附近山地；敵另一路於九月十六日攻佔商城、麻城，與溯江西上的日軍相呼應。至此武漢外圍的要塞、陣地均被日軍攻陷。武漢北、東、東南三面均處於日軍包圍之中。白崇禧應召回武漢商軍事局勢，五戰區由李宗仁繼續指揮。十二月二十四日，蔣介石下令從武漢撤退。
在指揮保衛大武漢軍事期間，白崇禧患了惡性瘧疾。蔣介石派專門醫生給他治療，及回到在漢口黃陂路新設的寓所時，幾乎體重減了二十磅。後又患風溼症，經入東湖療養院治療一週，始告痊癒。