當盧循同意進兵時已遷延數月，兵機失其半。410年春，盧循與徐道覆兵分兩路，盧循自始興城攻長沙，徐道覆攻南康。艦隊順流而下，氣勢甚盛，所過輒克，直進至豫章。此時朝廷雖不知北伐情形如何，也不得不將劉裕急速召回。當時何無忌在尋陽鎮守，首當賊衝，準備引兵相拒。母親告誡他說“你雖經歷不少戰陣，也頗有些智謀。但兵者危事，爲將者不可輕忽。江陵之敗要引以爲戒，遇事多與衆人商議，切記剛愎自用啊！”無忌答道“孩兒謹聽母親教誨。”
無忌召集諸部將商議破敵。長史鄧潛之言道“賊船居上流之勢，利在速戰。我們決南塘之水，夾二城以待之。賊怕我攻其後，必不敢舍我而遠下。欲要進攻我又受阻於水道難行，我們俟其兵疲，以逸待勞，然後攻之，不愁不克。此乃萬全之策。”無忌憤言道“我處長江中游要害之地，國家重鎮，不戰而縱賊通行，豈有此理!彼等烏和之衆，怎能當我銳卒一擊！”參軍殷闡說道“賊衆皆是三吳之舊部，百戰餘勇，拳捷善鬥，不可輕視啊！將軍若定要一戰，可先進屯豫章，徵兵前來，等大兵集合再戰，也不爲晚。如果帶兵輕易前進，萬一有失，舉國震動啊!”無忌不聽，自率水軍前行，三月，與徐道覆軍於廬陵相遇。此前徐道覆已暗遣數百人帶強弩箭登上西岸小山埋伏。
兩軍船隊靠近，接刃廝殺。晉軍奮勇斫砍，敵人紛紛落水，奪得敵船無數。正自得意間，忽然西山之弩箭密如雨點般而來，晉兵死傷無數。晉軍往西山一看，遍插敵軍旗幟，在夕陽落照的草叢中若隱若現，這更讓晉兵不測虛實，人人大恐。此時西方又忽起暴風，無忌所乘督戰之船飄向東岸。
徐道覆趁勢率領衆艦順風壓迫晉船，晉船不及敵船堅固，被撞毀無數，敵軍又施展拍竿拍向晉船，當之者無不立即粉碎。晉軍大敗，潰散開來，完好船隻所剩無幾。何無忌大聲喝道“妖賊敢爾！取我蘇武節來。”持節端坐督戰。賊船大集，如千重高浪奔涌而來。無忌辭色不撓。賊衆射箭，無忌船上之人紛紛倒下，不久後無忌也中箭而亡。無忌雖死，猶持節正襟危坐，面色不改，怒目前視。幾個賊兵登上無忌船隻，想砍下他的頭，一看無忌似乎在瞪他們，像活着一般，嚇得不敢動退回去了。徐道覆敬重何無忌之義烈，將其屍體送還晉軍。
劉裕到下邳後，棄船步行。進至山陽得知何無忌的死訊後，悲痛大哭一番後說道“無忌兄，當年我們共起義兵，平滅桓玄，匡扶晉室，義勝金蘭。不想今日爲殘賊所害！”悲痛思定，劉裕連夜前行，帶數十人來到淮河岸探問朝廷消息。有百姓說道“賊離建康尚遠，明公若還，便無所憂！”劉裕略感寬慰，說道“我誓與此賊不共戴天。定當擊滅他們以安慰無忌兄的在天之靈。”
劉裕繼續南下，將要渡江時，突遇大風。渡船在風浪中急劇飄搖，劉裕毫不在意，便要登舟。羣下阻止道“將軍不可，風浪危險，請稍等片時。”劉裕急道“國事萬分危急，豈容片刻之緩。與其停留耽誤國事，我寧死於風波。”言罷劉裕躍上船，而風竟然很快就停了。到達建康後，民衆大安。原本嚇得驚慌失措的司馬德宗也長鬆了口氣。
盧循進攻長沙，於此鎮守的劉道規自揣兵少難敵，便收衆不戰而退保江陵。盧循想趁勢進攻江陵時，徐道覆派使者來報：“劉毅已發兵前來準備攻擊我，當下之急應合兵先擊敗劉毅，乘勝直進，建康纔是我們的目標。若得建康，江陵不足爲憂!不可因小失大。”於是盧循便帶軍東下與徐道覆合兵前進，五月，與劉毅相遇於桑落洲。
劉毅發兵前劉裕寫信給他“我數次與賊角逐，頗曉其態勢。賊既新獲勝，其鋒難當，請暫緩數日出兵，等我修繕船隻完畢，與弟同去討賊。平賊之後，上流之重任，就委託給兄弟鎮守了。”劉毅自謂平玄功不亞於劉裕，又看不慣劉裕威權日重，向部下怒言道“劉裕竟敢如此小看我!你道我當真不如你嗎？今番讓你看看我如何破賊！”劉毅即刻大發舟師二萬，從姑孰出發進至桑落州。
兩軍相遇。盧循乘連勝之勢，又順風順水，銳氣甚盛。船上兵士個個狼呼雀躍，鬥志十足。徐道覆見劉毅兵少，銳在前鋒，心中已想出一計。他與盧循將船隊分爲兩支大隊與兩支小隊。先使一支小隊前去迎敵詐敗，將晉船誘入兩支大隊內部，然後對其進行夾擊。另外那支小隊則遠繞至晉軍後部阻其逃跑。
盧循誘敵船隊與晉船接戰，假裝不敵退走。劉毅以爲已然破敵，帶隊猛追，喜說道“當年於此破桓玄，今日破盧循，真是痛快！”晉兵個個急於殺敵立功，盲目前逐，已然亂了序列。晉軍深入盧循船隊內部後，徐道覆大喜“哈哈，今天讓你們有來無回。”盧循徐道覆開始以大型樓船夾逼壓迫晉船，臨近時船上拍竿一齊而下，砸碎晉船無數，不少晉兵被砸成肉醬。樓船又猛烈撞擊晉船，被撞毀撞翻沉水者不計其數。
盧循船隊中還有很多輕型戰船名爲走舸，往返如飛鷗，船上戰士雖少但盡爲矯健之士，擅使弓箭、鉤槍，專門乘敵不備進行攻擊。接觸晉船後，鉤槍並舉，槍刺鉤拉箭射，剛開始攻擊殺傷數人即迅速離開，繼續轉向駛往他船，讓晉船應接不暇。晉軍死傷慘烈，無數被逼跳水自殺。劉毅大懼，驚慌撤退，帶領數船在敵軍的夾擊下拼死衝突而出後，剛鬆口氣，又被徐道覆早就安排好的小隊敵船擋住了退路。
幸運的是，劉毅之船離岸較近，急忙將船靠岸，與隨從十餘人棄船狼狽登岸。敵船之箭又紛紛射來，賴部下拼命爲其擋箭，劉毅才得以逃脫。此番交戰晉方軍士所逃無幾，不是被殺就是被虜，輜重兵器糧食盡皆爲敵所得。